I/ Chimère porc-humain : l’ordre public face à la tentation du Docteur Moreau

OEB, ch. de recours technique, 4 septembre 2024, T 1553/22 : Propriété industrielle n° 4, Avril 2025, repère 4, obs. Ch. Le Stanc ; D. 2025, p. 747, comm. C. Maréchal Pollaud-Dulian

1 – L’Université du Minnesota dépose une demande de brevet européen portant sur un procédé permettant d’obtenir des porcs dotés d’un système vasculaire humanisé et sur les produits en résultant (le blastocyste modifié et l’animal chimérique exprimant la caractéristique humaine en cause). L’invention consiste à empêcher la production, dans un blastocyste (embryon de 5 à 6 jours) porcin, de la protéine ETV2 animale impliquée dans le développement des cellules vasculaires, en modifiant le gène porcin en cause. Le blastocyste est alors « complémenté » par l’implantation de cellules souches humaines pluripotentes dont le développement va permettre de combler la « niche » vacante et d’exprimer un ETV2 humain. En résultent des animaux ayant un sang et un système vasculaire humanisés, particulièrement adaptés à d’éventuelles transplantations¹ à destination de l’être humain.

2 – La division d’examen de l’OEB rejette en 2022 la demande d’enregistrement, sur le fondement de l’article 53 a) de la Convention sur le Brevet Européen² (relatif aux exclusion de brevetabilité des inventions dont l’exploitation commerciale serait contraire à l'ordre public ou aux bonnes mœurs) complété des articles  26 1) et 28 1) du Règlement d’exécution de la CBE et de la Directive européenne 98/44 sur la protection juridique des inventions biotechnologiques. L’article 28 1) du Règlement d’exécution contient une liste exemplative d’inventions biotechnologiques exclues de la protection au titre de l’ordre public³, directement inspirée de l’article 6 de la Directive européenne 98/44. L’article 26 1) du Règlement d’exécution dispose quant à lui que « Pour les demandes de brevet européen et les brevets européens qui ont pour objet des inventions biotechnologiques, les dispositions pertinentes de la convention sont appliquées et interprétées conformément aux prescriptions du présent chapitre. La directive 98/44/CE du 6 juillet 1998 relative à la protection juridique des inventions biotechnologiques constitue un moyen complémentaire d'interprétation ». Or ladite directive précise, en son considérant 38, que la liste des inventions contraires à l’ordre public figurant à son article 6 « ne saurait bien entendu prétendre à l'exhaustivité » et que « les procédés dont l'application porte atteinte à la dignité humaine, comme par exemple les procédés de production d'êtres hybrides, issus de cellules germinales ou de cellules totipotentes humaines et animales, doivent, bien évidemment, être exclus eux aussi de la brevetabilité ».

3 – Le déposant fait appel de la décision de la division d’examen. Il soutient que cette dernière aurait retenu une analyse trop restrictive de la brevetabilité, les exceptions à cette dernière étant théoriquement d’interprétation étroite. Le considérant 38 de la directive 98/44 visait la seule implantation de cellules germinales ou totipotentes (dont les potentialités sont plus larges que les cellules souches pluripotentes employées en l’espèce, comme leur nom l’indique). De plus, selon le requérant, le refus de brevetabilité au titre de l’ordre public doit reposer sur « des preuves concluantes, par opposition à des scénarios hypothétiques ». Enfin, la chambre aurait la possibilité d’apprécier discrétionnairement la brevetabilité de l’invention, au regard de son utilité.

4 – La chambre de recours technique, dans une décision confirmative, écarte ces différents moyens. Lorsque l’hypothèse de contrariété à l’ordre public est spécifiquement visée par le législateur, il n’y a pas lieu de procéder à une mise en balance des intérêts en fonction notamment du bénéfice médical attendu : l’office doit alors rejeter la demande, sans « marge de manœuvre » (pt. 41.1). Une mise en balance n’intervient que dans deux situations : en application de l’hypothèse spéciale de l’article 28 1) d. du Règlement d’exécution, visant les « procédés de modification de l'identité génétique des animaux de nature à provoquer chez eux des souffrances sans utilité médicale substantielle pour l'homme ou l'animal (…) »⁴, non en cause en l’espèce ; ou dans le cadre de l’appréciation générale d’une atteinte à l’ordre public au sens de l’article 53 a) de la CBE, hors les hypothèses exemplatives explicitement prévues par la CBE ou la Directive 98/44⁵. La question est alors de savoir si la situation d’espèce relève ou non du cas d’hybridation animal-humain visé au considérant 38 de la directive 98/44, c’est-à-dire si cette exception doit être interprétée strictement ou non.

5 – Pour la chambre de recours technique, « Without disregarding the principle of narrow interpretation of exceptions (…), and its particular significance for patent law in order to prevent valuable inventions from being denied patent protection, this board also recognises that in the legal methodology, this principle should be carefully applied »⁶ (pt. 19) ; « the principle of narrow interpretation of exclusions cannot obviate a necessary analysis of the "object and purpose" of a provision, as also indicated by Article 31 of the Vienna Convention on the Law of the Treaties (…), so that the reasons for the exclusions provided by the legislator cannot simply be disregarded »⁷ (pt. 20). Puis, interprétant le considérant 38 de la Directive 98/44, elle estime que « the reason why the chimeras identified in Recital 38 are regarded as offensive against human dignity is due to concerns that, in chimeras including human germ cells or totipotent cells, these human cells may integrate into the brain and/or develop into germ cells and result in a chimera with human or human-like capabilities »⁸ (pt. 22)⁹. En l’espèce, le procédé consiste à complémenter le blastocyste porcin à l’aide de cellules souches humaines pluripotentes et non de cellules totipotentes ou germinales ; néanmoins, n’y a-t-il pas un risque de voir ces cellules souches humaines pluripotentes se spécialiser en cellules du cerveau ou cellules germinales, au-delà de la seule niche relative au système vasculaire ? L’analyse des documents constituant l’état de l’art (dont ceux produits par le requérant) conduit à considérer la présence de cellules humanisées, hors de la niche et possiblement dans le cerveau et les gamètes des porcs hôtes, comme une « possibilité réaliste » et non pas seulement hypothétique (pts. 34 et 42). Les revendications n’étant pas rédigées de manière à exclure une telle présence, la demande d’enregistrement est à nouveau rejetée sur le fondement de l’article 53 a) de la CBE.

6 – Cette décision appelle deux rapides remarques. En premier lieu, l’interprétation faite de la Directive 98/44 ne semble pas ici contraire au droit de l’Union européenne, malgré le choix de l’OEB de se dispenser de recourir aux travaux préparatoires de ladite directive (pt. 23)¹⁰. Souvenons-nous par exemple que la Cour de Justice de l’Union européenne a, dans un arrêt Brüstle, interprété largement la notion d’embryon humain, et donc la portée de l’exclusion spéciale de brevetabilité prévue à l’article 6 2) c. de la Directive 98/44¹¹.  La relativisation du principe d’interprétation stricte des exceptions, dans un souci de cohérence par rapport à la raison d’être des exclusions de brevetabilité, appelle donc globalement l’approbation (surtout lorsque les exceptions sont fondées sur des considérations éthiques).

7 – En second lieu, quelle est la portée de la décision commentée ? Le Professeur Le Stanc souligne que « cette invention, dès lors non brevetable, n’est pas pour autant interdite d’exploitation »¹². Certes, il ne relève pas des compétences de l’OEB de prononcer une interdiction d’exploitation, mais les perspectives d’une telle commercialisation semblent plus qu’incertaines au regard du motif de refus d’enregistrement, l’article 53 a) de la CBE visant la contrariété à l’ordre public de « l’exploitation commerciale » de l’invention. Par ailleurs, la décision ne fait obstacle à la brevetabilité d’animaux hybrides que dans la mesure où un risque réaliste d’humanisation de cellules cérébrales ou germinales existerait. On pourrait même craindre, à lire la décision, que le rejet de la demande ne fasse que sanctionner une maladresse de formulation des revendications par le déposant : la chambre de recours relève en effet à plusieurs reprises que les revendications n’excluaient pas de leur champ les chimères présentant des caractéristiques humaines dans leur cerveau ou leurs gamètes. Mais le problème ne réside pas dans le fait qu’un brevet permettrait de se réserver de telles chimères humanisées (par une formulation trop large des revendications) mais plutôt dans le fait que ce procédé d’hybridation ne permet pas, en l’état, d’empêcher de manière sûre que les cellules souches pluripotentes implantées ne se spécialisent au-delà de la « niche » dédiée au système vasculaire et contribuent à créer des cellules cérébrales ou germinales humanisées. La réponse à apporter à la décision commentée, pour les structures impliquées dans ce domaine de recherche, est donc d’ordre technique, et non simplement rédactionnel…

II/ Actualité du contentieux administratif de l’expérimentation animale à des fins scientifiques

TA Paris, 5^e section 3^e ch., 21 novembre 2024, n° 2221405

TA Paris, 5^e section 3^e ch., 21 novembre 2024, n° 2224482

8 – Nos précédentes chroniques ont mis en lumière les différentes actions entreprises par des associations en vue d’obtenir communication de documents administratifs afférents à des projets d’expérimentation animale ou de contester les autorisations d’expérimentation délivrées par le ministère de l’enseignement supérieur et de la recherche.  L’association One Voice poursuit¹³ son activité de veille et de recours juridictionnels ; deux décisions récentes, du même jour, peuvent à ce titre être signalées. Par un premier jugement (requête n° 2221405), le Tribunal administratif de Paris enjoint au ministère de communiquer au requérant, dans un délai de 2 mois, un dossier de demande d’autorisation d’expérimentation animale « sous réserve de l'occultation ou de la disjonction des mentions relevant du secret de la vie privée et du secret des affaires ». Les incertitudes que nous avions soulignées, dans notre commentaire de la décision similaire rendue le 24 janvier 2024 au bénéfice de l’association Transcience¹⁴, ne sont ici pas levées. Notamment, quelle est l’ampleur réelle des occultations requises sur ces deux fondements, et ces dernières ne conduisent-elles pas indirectement à « réinventer l’eau tiède » alors que les résumés non techniques accompagnant ces demandes d’autorisation existent déjà et sont rendues publiques ? Tout dépend cependant de la manière dont ces résumés sont rédigés, une trop grande synthèse du propos pouvant rendre les projets difficiles à cerner.

9 – La seconde affaire (requête n°2224482), intéressante dans une perspective de droit de la recherche et non de propriété intellectuelle, en apporte l’illustration. En l’espèce, One Voice contestait l’autorisation d’expérimentation délivrée pour un projet relatif à l’étude des troubles nerveux et mentaux (dont l’épilepsie). Pour l’association, cette autorisation serait notamment entachée d’un vice de forme, à défaut de mentionner l’avis défavorable du comité d’éthique ayant statué sur la saisine, et d’une erreur de droit, « au regard de l'article R. 214-113 du code rural et de la pêche maritime, dès lors qu'elle autorise la réutilisation d'animaux préalablement soumis à une procédure expérimentale de classe "sévère" ». Les deux moyens sont liés et conduisent à s’interroger sur les notions de « réutilisation » et de « nouvelle procédure » au sens de cet article R. 214-113.

10 – La réutilisation d’animaux est au cœur d’un dilemme éthique, deux considérations opposées devant être conciliées : d’une part, utiliser le moins d’animaux possible dans le cadre d’expérimentations à finalité scientifique (au titre du principe de Réduction) et, d’autre part, s’assurer de ne pas causer une atteinte trop importante au bien-être des animaux employés. Ainsi, la Directive 2010/63/UE du 22 septembre 2010 relative à la protection des animaux utilisés à des fins scientifiques précise en son considérant 25 que « Le nombre d’animaux utilisés dans des procédures pourrait être réduit en procédant plus d’une fois à des essais sur les mêmes animaux, lorsque cela ne nuit pas à l’objectif scientifique ou au bien-être animal. Cependant, l’avantage que procure la réutilisation des animaux devrait être apprécié en fonction de tout effet négatif sur leur bien-être, en prenant en considération le sort de l’animal concerné sur toute sa durée de vie. Du fait de ce conflit potentiel, il y a lieu d’envisager la réutilisation des animaux cas par cas ». En complément, l’article R. 214-113 du Code rural et de la pêche maritime, transposant l’article 16 de la directive 2010/63, dispose en son premier alinéa :

« Un animal déjà utilisé dans une procédure expérimentale ne peut être réutilisé dans une nouvelle procédure expérimentale, lorsqu'un autre animal auquel aucune procédure expérimentale n'a été appliquée précédemment pourrait aussi être utilisé, que si les quatre conditions suivantes sont satisfaites : a) La gravité réelle des procédures expérimentales précédentes était de classe "légère" ou "modérée" telle que définie par l'arrêté mentionné à l'article R. 214-122 ; b) Il est démontré que l'animal a pleinement recouvré son état de santé et de bien-être général ; c) La gravité de la nouvelle procédure expérimentale est de classe "légère", "modérée" ou "sans réveil" telle que définie par l'arrêté mentionné à l'article R. 214-122 ; d) Un avis favorable a été donné par un vétérinaire en prenant en considération le sort de l'animal concerné sur toute sa durée de vie ».

Ainsi, il n’est pas possible de réutiliser un animal ayant fait l’objet d’une procédure de classe « sévère » pour une nouvelle procédure expérimentale.

11 – Le tribunal écarte toutefois l’erreur de droit alléguée au motif que « le projet d'expérimentation faisant l'objet de l'autorisation en litige ne comporte pas une réutilisation des rongeurs pour une autre recherche expérimentale que celle découlant des protocoles 1 à 10 tels que décrit[s] dans le résumé non technique. Les animaux issus des groupes 6, 7, 8 et 10 vont être appareillés d'électrodes une seule fois par chirurgie pour collecter des données sur plusieurs candidats médicaments. Il ne s'agit donc pas d'une réutilisation pour une nouvelle expérimentation mais bien d'une utilisation unique au sein d'une même procédure, les animaux de ces groupes étant soumis à plusieurs étapes d'une même procédure ». A admettre que ce soit ainsi que le projet de recherche doive être compris, l’association se serait méprise quant à la « réutilisation » signalée par le porteur du projet lui-même. Le résumé non technique indique en effet que, pour les procédures 6 à 8 et 10, « les animaux peuvent être gardés à la fin de la première étude car ils vont montrer des crises d’absence non convulsive ou des crises partielles évoluant en crises généralisées sans l’apparition de crise tonique. Ces animaux peuvent donc être réutilisés (dans le même modèle)¹⁵ pour tester d’autres composés antiépileptiques et réduire le nombre total d’animaux utilisés pour plusieurs études ». Outre la référence brumeuse à la « première étude », le terme « réutilisé », employé par le porteur du projet, induit en erreur en ce qu’il peut suggérer la réutilisation d’animaux concernés par une procédure (ici sévère) dans le cadre d’une autre procédure, et non la possibilité de soumettre l’animal, au sein d’une seule et même procédure, à différents remèdes possibles aux crises étudiées (une fois l’électrode implantée).

12 – Le comité d’éthique en expérimentation animale avait d’ailleurs lui-même relevé ce mauvais emploi du terme « réutilisé » par le porteur du projet. Dans son avis, il se déclare ainsi opposé à la « réutilisation » envisagée en précisant (à côté de la case « défavorable » cochée) « NA », c’est-à-dire « non applicable ». Le vice de forme est ainsi à écarter, car l’opposition du comité ne porte pas sur l’expérimentation envisagée, mais sur la seule qualification de « réutilisation ».  Si la requête de l’association est ici rejetée, il nous semblerait préférable que les porteurs de projets impliquant une expérimentation animale veillent à la clarté de leurs demandes d’autorisation et résumés non techniques, afin de limiter les risques de contentieux.